Etiologia ATTR

Amyloidoza transtyretynowa (ATTR) jest rzadką, postępującą chorobą spichrzeniową, polegającą na gromadzeniu się nieprawidłowego białka, zwanego amyloidem, w różnych narządach. W przypadku ATTR złogi amyloidu zbudowane są z białka transtyretyny, które jest produkowane głównie w wątrobie oraz w niewielkich ilościach w splotach naczyniówkowych mózgu i w nabłonku barwnikowym siatkówki.


Grafika przedstawiająca amyloidozę transtyretynową
Tetramer transtyretyny.

Transtyretyna w warunkach prawidłowych ma strukturę tetrameru (jest zbudowana z czterech jednakowych podjednostek, tzw. monomerów, składających się ze 127 aminokwasów). Rolą transtyretyny w organizmie jest udział w transporcie tyroksyny i retinolu.

Kluczowym elementem odpowiadającym za powstawanie ATTR jest niestabilność tetrameru transtyretyny, który rozpada się do nieprawidłowych monomerów i oligomerów tworzących włókna amyloidu. Złogi amyloidu odkładają się pozakomórkowo w różnych narządach, prowadząc do ich niewydolności.

Rozpad tetrameru transtyretyny do nieprawidłowych monomerów, może być efektem mutacji w genie transtyretyny lub wynikać z nieprawidłowego fałdowania się białka.

Mutacja w genie transtyretyny

Transtyretyna jest kodowana przez niewielki gen (chromosom 18q12.1) zawierający 4 eksony (czyli sekwencje kodujące). Mutacja w genie transtyretyny powoduje zmianę w sekwencji aminokwasów. Powstaje nieprawidłowo zbudowane, niestabilne białko transtyretyny. Mamy wtedy do czynienia z typem dziedzicznym ATTR.

Nieprawidłowe fałdowanie się białka

W tym przypadku białko transtyretyny jest prawidłowo zsyntetyzowane, ale mimo to przyjmuje nieprawidłową strukturę przestrzenną. Proces ten jest związany z procesem starzenia się. Mówimy wtedy o typie dzikim ATTR.

Narządy upośledzone przez złogi amyloidu
Patogeneza amyloidozy transtyretynowej: tetramer transtyretyny produkowany w wątrobie rozpada się do nieprawidłowych monomerów, które tworzą złogi amyloidu odkładające się w różnych narządach (zmodyfikowano za Education vector created by macrovector – www.freepik.com oraz http://www.ebi.ac.uk/).

Obie postacie ATTR, typ dziedziczny oraz typ dziki ATTR, różnią się nie tylko pod względem etiologii, ale także pod względem wieku, w którym pojawiają się pierwsze objawy choroby oraz niejednokrotnie pod względem samych objawów.

Ponadto wykazano różnice w biochemicznej budowie włókien amyloidu w ATTR. W typie dzikim ATTR oraz w większości przypadków typu dziedzicznego ATTR o późnym początku objawów występuje typ A włókien, który jest zbudowany z C-końcowych fragmentów białka transtyretyny. W typie dziedzicznym ATTR o wczesnym początku objawów występuje typ B włókien zbudowany z monomerów o pełnej długości. Włókna typu A i typu B mają różną podatność na barwienie czerwienią Kongo, które jest stosowane do wykrywania złogów amyloidu w badaniu histopatologicznym (typ B jest bardziej wrażliwy na barwienie).

Włókna amyloidu upośledzają funkcjonowanie narządów poprzez bezpośrednie odkładanie się w tkankach, powodując np. kardiomiopatię, zespół cieśni nadgarstka, itd. Nieprawidłowe monomery i oligomery mogą także wywierać pośredni toksyczny efekt na komórki.